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霉菌毒素會影響動物的腸道健康嗎?

來源: 赤峰和美嘉科技有限公司  點擊:20 發布時間:2018-10-11


不知道你們是不是也會這樣,反正我常常從超市買回面包卻忘記了吃,在家里放上好幾天,等到終于想起來吃的時候,卻發現面包發霉了,只能忍痛扔掉。。。

 

發霉是我們日常生活中常常見到的現象。不光是面包了,水果、蔬菜、米飯...只要是有有機質的地方,在合適的環境條件下就可能發霉 —— 發霉,指的就是食物因為「霉菌」的生長而變質的現象。



霉菌 vs. 酵母菌 (圖片來自網絡)

 

霉菌(mold)指的是能夠形成繁茂分枝的絲狀真菌。雖然同為真菌(fungi),但它們不像酵母菌那樣一個一個圓圓噠,也不象蘑菇那樣產生大型的子實體。所以我們平常看到的「霉」都是毛茸茸的,若放大了看,就是一根根菌絲。霉菌以寄生或腐生方式生存。它們從有機質中攝入營養,在這個生命過程中,會產生各種各樣的代謝產物 ——其中如糖、氨基酸等產物是它們維持正常生命活動所必需的,我們稱之為「初級代謝產物」;而另一些則是對它們自身而言不必需的,我們稱之為「次級代謝產物」(secondary metabolites) —— 這其中,便包括大名鼎鼎的霉菌毒素了(mycotoxins)。我們熟悉的抗生素、某些激素和維生素等,其實都屬于微生物的次級代謝產物。

 

目前已知的霉菌毒素超過了300種。其中最常見的、與畜牧業最息息相關的,是這三種霉菌產生的6種毒素:

§  曲霉菌 Aspergillus --- 

   黃曲霉毒素 (Aflatoxin) | 赭曲霉毒素(Ochratoxin)

§  鐮刀菌 Fusarium --- 

   伏馬毒素 (Fumonisins) | 玉米赤霉烯酮(ZEA) | 

   嘔吐毒素 (DON) | 單端孢霉烯毒素(T-2)

§  青霉菌 Penicillium --- 

   赭曲霉毒素(Ochratoxin)

身在畜牧業中,估計沒有人沒聽過霉菌毒素吧。這個在行業中的高頻詞,它仗著自己超強的適應性和耐高溫能力,幾乎無處不在 —— 在飼料原料的種植、收獲、儲存、以及飼料的加工、運輸、儲存過程中,都可能遭受霉菌毒素的污染。它們通常無色無味,單憑肉眼根本無法判斷其在飼料中的含量,即使外觀看起來質量很好的飼料,其中毒素含量也可能很高。因此霉菌毒素污染是當今飼料安全的最大隱患。 這些不同種類的霉菌毒素對動物可造成的五花八門的毒性,給行業帶來了巨大的經濟損失。最防不勝防的是,高濃度霉菌毒素污染所導致的臨床急性癥狀并不是主要問題;更常見的,是長期的、低濃度的霉菌毒素給動物帶來的「亞臨床癥狀」(如生長性能下降、免疫抑制等) —— 這是實際生產中對動物健康和性能實實在在的威脅



2017年全球霉菌毒素污染的調查結果 --- 亞洲的污染最為嚴重, 83%的飼料和原料樣品中至少含有1種霉菌毒素 (圖片來自biomin) 

 

提起霉菌毒素,我們一般會聯想到它們對動物特定器官(比如黃曲霉毒素對肝臟、赭曲霉毒素對腎臟)的毒性,這方面的研究已經較多,這里按下不表。


但如若我們細想一下,當動物攝入被霉菌毒素所污染的飼料后,「消化道」才是第一個與之所直接接觸的器官。霉菌毒素是小分子化合物,它不需要經過消化就可以被機體所吸收; 而不同的毒素,其吸收率也有所不同。在家禽中,DON和FUM只能被吸收不到10%,那剩下的去哪兒?只有在腸道中四處游蕩,干點兒壞事。黃曲霉毒素中毒性最高的AFB1吸收率倒是挺高(80%),吸收之后,會在肝臟被激活,發揮毒性 (因此AFB1對肝臟劇毒)。但是有研究發現,激活后的AFB1還可以通過「肝腸循環」又重新從肝臟回到腸道。可想而知,消化道是動物體內直面霉菌毒素挑戰最多的場所。

 

暴露給敵人也就算了,關鍵是它還犧牲不得。我們知道,腸道擔負著維護動物健康極其重要的四大主要功能:消化吸收、腸道屏障、腸道免疫、腸道微生物穩態。這些功能都需要耗能,需要各種結構性與功能性蛋白質的參與。實際上,動物攝入能量的20%都會用于腸道,而這些能量主要就是為了支持腸道中極快的蛋白周轉(protein turnover)—— 以雞為例,每天的腸道蛋白周轉率高達50-75%。然而不幸的是,許多霉菌毒素可以通過對DNA、RNA、蛋白的干擾,抑制蛋白質的合成和活性。這樣一來,蛋白周轉快的腸道就自然會成為霉菌毒素容易攻擊的目標了。

既然從理論上說,腸道直面霉菌毒素的量在身體各器官中算是最大的、又因為高蛋白周轉成為容易攻擊的目標,那么腸道健康應該是霉菌毒素研究的重點吧?然而直至今天,我們對于霉菌毒素在動物腸道的影響還并沒有很全面的了解。

 

關于這點,我讀博士時的一位師兄和我的導師曾發表過一篇非常詳盡的綜述(全文我附在文末原文鏈接里,大家有興趣可以去讀一讀)。文中提到,截止到2013年,僅有83篇發表文章報道了霉菌毒素對腸道的影響,而這83篇,包括了所有的霉菌毒素,所有的動物種類,還包括了體外實驗。可想而知,這里還有很多空白需要填補


關于霉菌毒素對動物腸道健康影響的研究還極其有限


最近的這幾年,隨著大家對此方向的日益重視,從文獻檢索結果看,的確添加了不少內容。盡管總量仍然非常有限,但這些研究結果已逐漸開始揭示霉菌毒素對腸道的種種影響。我們來按照腸道的四大主要功能一一細說。


01

消化吸收功能

營養物質的「消化」主要靠的是各種消化酶的作用 --- 這就需要給力的酶的合成和分泌能力;而「吸收」主要靠的是小腸上皮細胞的表面積和轉運載體 --- 如果小腸絨毛越高,刷狀緣側微絨毛越多,吸收的表面積也就越大;同時,轉運載體量越多,活性越高,吸收能力就越強。


因此,有關消化吸收,我們常用的指標包括消化酶的活性、各類營養物質的消化率、轉運載體的活性、以及小腸的絨毛形態(比如絨毛高度,隱窩深度)。而這幾個指標,都已有報道揭示霉菌毒素對其的顯著影響。


從消化上看,在家禽(肉鴨 | 蛋雞 | 肉雞)中,消化酶活性和干物質、蛋白質、能量的消化率都會被AFB1和OTA所影響。此外,在博士期間,我曾做過一個肉雞實驗,這個實驗的結果首次揭示,AFB1還會增加「內源氮和氨基酸」的流失,增加幅度高達20-30% ——這個流失,一方面可能來自于霉菌毒素與腸道粘膜摩擦所導致的粘液(mucus)流失;另一方面可能來自于毒素對胰臟的損傷,導致酶原大量流失(不同于正常情況下的分泌)。因此,內源流失的增加 + 消化率的下降可能共同導致營養物質的供給不足。而從「需」這一側看,腸道的蛋白周轉對氨基酸有很高的需求量;同時,在腸道遭受刺激時,為了修復受損組織和支持免疫活動,對能量和營養物質的維持需求會增加。這樣一來,在霉菌毒素的攻擊下,腸道營養物質供小于求的現象就可能出現。

1.5ppm黃曲霉毒素對21日齡肉雞的內源氮流失 & 回腸標準氮消化率的影響 (引自Chen et al., 2016)

 

從吸收上看,多篇報道都指出DON和FUM可降低小腸絨毛高度,減少營養物質的吸收能力。此外,在細胞模型中,這兩種霉菌毒素還被發現可直接干擾小腸細胞的轉運載體。有意思的是,在我們的肉雞實驗中發現,AFB1可以上調氨基酸運輸載體的mRNA表達。這個現象,在理論上可能有2層原因—— 第一、 運輸載體是蛋白質嘛,蛋白質活性收到霉菌毒素干擾,就必須多來點mRNA,從而增加蛋白質合成的「翻譯」這一步,來彌補不夠用的載體;2. 消化率下降了,機體就要想方設法地增加吸收率,以求保證滿足需求。這在生物學上被稱為「補償效應」(compensationeffect),在許多生理過程中都會有所體現,非常神奇。


這么看來,腸道的消化和吸收功能的確會受霉菌毒素所影響。

 

02

腸道屏障功能 

腸道屏障功能的重要性大家應該都很熟悉了。這無數個腸道上皮細胞挨個排成一列,就好像一列士兵手挽著手,組成了一道抵抗外來有害物質的有力防線。那么,細胞與細胞之間靠什么連接呢?靠的是「緊密連接蛋白」家族(tight junctions)。可以想像,一旦緊密連接蛋白的合成、形態、或活性受損,細胞與細胞之間的間隙就會打開,細胞旁通透性(paracellular permeability)升高,那么,腸腔中不論好的壞的東西都能蜂擁而入,進入循環系統,對動物身體各個部位造成危害。同時,這個通透是雙向的,因此血液中本來要運輸給其它組織所用的營養物質,也有可能會倒漏入腸腔。這也就是我們俗稱的leaky gut

Healthy gut vs. Leaky gut

 

在這方面,DON的研究比較多,一個原因即是因為它的吸收率低,因此腸道細胞就會暴露在高濃度的毒素中。在畜牧動物中,豬對DON的毒性最為敏感。我的重量級好友趙博士最近通過利用豬的腸道細胞模型,發現DON的確會顯著增加細胞旁通透性,而這個現象,就是由DON對緊密連接蛋白的干擾所導致的。非常有意思的是,她發現當細胞接觸到DON的2-3小時后,緊密連接蛋白的蛋白質表達下降;而4-6小時后, 相應的mRNA表達開始升高——這便證實了我們上面提到的補償效應。同時她還發現,DON可以通過調控蛋白質的降解途徑,來達到增加降解、抑制表達的作用。#DON還挺聰明!

 

同樣的,在家禽中,不論是體內還是體外模型,DON、AFB1和FUM都被發現可影響緊密連接蛋白的表達,同時增加細胞旁通透性,繼而導致leaky gut。因此現有的證據已經可以表明,霉菌毒素會通過干擾蛋白質的表達,來影響腸道屏障的功能。只不過,現有的數據大部分還來自于細胞實驗,而在動物體內,會有諸多其它因素影響腸道屏障的功能(比如腸道微生物),因此還需要更多的動物實驗以進一步研究。

嘔吐毒素DON對claudin-1的蛋白表達和mRNA表達的影響 

(引自Zhao et al., unpublished data)



03

腸道免疫

以前我們講過,腸道是動物身體內最大的免疫系統 --- 70%的免疫細胞都位于腸道,其免疫功能的正常發揮與否對動物健康的影響不言而喻。


那霉菌毒素能對腸道免疫造成哪些影響?在動物實驗和細胞實驗中,研究者們發現DON總是能升高多個促炎性細胞因子(pro-inflammatory cytokines)的表達。細胞因子是啥?他們本質上是蛋白質或者多肽,在細胞之間扮演著溝通信號的作用(“敵人來了!”)。當機體受到免疫刺激時,多種細胞就可以分泌細胞因子,這些信號官們找到各自的目標細胞,與細胞表面受體結合,從而引起細胞內信號通路的改變而改變細胞功能。而促炎性細胞因子的最終結果,就是促發炎癥。炎癥反應不是不好,它是先天免疫反應中的必要一步,但是炎癥往往伴隨著組織的損傷。損傷了又得修復,自然又增加了機體對營養物質的需要量。

 

在實際生產的層面,最關鍵的問題是,霉菌毒素是否會在動物遭受其它感染(比如細菌感染)時影響免疫功能的發揮?換句話說,霉菌毒素是否會增加動物感染疾病的概率


答案是:會。當肉雞攝入被低濃度的DON所污染的飼料后,在面臨細菌感染時(Clostriudium perfringens), 壞死性腸炎的發生率會大大增加20 -47%。根據前面的討論,我們可以推測,DON在肉雞體內破壞了腸道屏障功能 ——leaky gut造成營養物質倒流入腸腔;同時,飼料消化吸收率降低,增加了未被消化的營養物質在腸腔的逗留。這些營養物質為細菌在腸道的增殖提供了極好的基礎,也就因此增加了致病的概率。而如若換種毒素、換種細菌來看,結果也相似——例如,當種雞攝入低濃度的鐮刀菌類毒素時,機體對球蟲病的恢復會顯著減慢

DON和FUM可增加動物感染細菌性疾病的概率 (引自Antonissen et al., 2013a,b)


免疫這一塊我其實也不太懂,歡迎各位大神補充交流。


04

腸道微生物

腸道微生物是目前的霉菌毒素研究中最為缺乏的一塊。從理論上講,霉菌毒素引起的腸道營養物質變化會為微生物提供營養基質,因此可能影響菌群結構;同時,某一些微生物又具有降解霉菌毒素的作用——反芻動物的瘤胃微生物作用便是它們更耐受霉菌毒素的原因,可惜在單胃動物中,即使微生物能降解部分,那也是在腸道末端了,這時候霉菌毒素該干的壞事都差不多干完了。但無論如何,霉菌毒素與腸道微生物存在著一個相互的作用。

 

看到一篇今年初發表的綜述,文中作者總結了近年來關于霉菌毒素對腸道微生物影響的研究。總共也就十余篇文章,總結起來,AF| FUM| DON| OTA 在豬|雞|鼠中都可能具有影響微生物菌群多樣性菌群結構的作用,而這些變化又會間接影響消化吸收、腸道屏障、和腸道免疫這上述三個腸道功能。只不過,微生物的結構同時也受其它許多因素影響,到底霉菌毒素在其中扮演著什么角色?對實際生產又有什么樣的意義?還存在這許多疑問。



回到今天的問題本身,霉菌毒素會影響動物的腸道健康嗎?


盡管相關研究還有限,但我想我們已經可以給出一個「yes」的答案。無論是從理論出發還是從現有數據出發,我們都能看出霉菌毒素對腸道的主要功能的影響。說到底,這些功能都是環環相扣的,而其中的最最重要的參與者無外乎是各種結構性蛋白質(比如緊密連接蛋白)和功能性蛋白質(酶| 轉運載體| 免疫因子等)。既然霉菌毒素能影響蛋白質的合成、降解、和活性,那答案也自然不言而喻了。


發霉的面包我們扔掉都覺得可惜。一旦飼料受到霉菌毒素污染,無論是被檢測出來而不得不廢棄,還是逃過了檢測被動物吃進肚子造成各種各樣的健康問題,所帶來的經濟損失都無法想像。因此,飼料的霉菌毒素控制策略是今天畜牧行業共同面對的一大挑戰,還需大家的關注、研究、和努力吶。



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